Alzheimer’s & Dementia综述︱阿尔兹海默病(AD)中焦虑症状的生物标志物

Intellectual activities such as playing chess or regular social interaction have been linked to a reduced risk of AD in epidemiological studies, although no causal relationship has been found. Credit: Wikipedia

在治疗阿尔茨海默病（AD）的过程中，患者的焦虑（agitation/aggression）是最具挑战性的神经精神症状（NPS）之一。这种焦虑症状具有高度的持久性，并且在AD晚期，患者出现焦虑的可能性会升高；也就是说，AD病情由中度转为重度的过程中，患者患有焦虑的可能性由20%增加至50% 【1-2】。

同时，焦虑的严重程度与AD的严重程度呈正相关【3】。虽然，还没有强有力的证据来佐证两者的关系，然而，理论却认为：与焦虑相关的大脑区域中的病理可能容易发生在AD病情 的严重期。此外，焦虑会严重导致患者的生活质量下降、死亡率增加【3-4】。

非典型抗精神病药物（atypical antipsychotics）可以调节AD患者的焦虑症状，然而在随机对照试验（RCTs）中发现这种药物对AD治疗有一定的负面作用【5】。同时，焦虑也给护理人员、患者家庭及社会带来了巨大的经济负担【6-7】。所以，总的来说，AD患者的焦虑是一种重要症状，迫切需要鉴定和治疗。

然而，阻碍新药治疗的进展的一个主要障碍是缺乏对焦虑的神经生物学的理解。因此，研究AD中焦虑的神经生物学不仅可以鉴定出新的生物标记物和潜在的药物靶点，而且还可能有助于形成一种个性化的风险，即优化药物治疗的效益比。

NIA-AA（the National Institute on Aging–Alzheimer’s Association）的研究人员注意到，通过重新修订AD的定义、鉴定生物标志物、以及通过尸检分析病理学变化，可有利于深度阐明AD的神经生物学意义。目前，他们工作（2018-NIA-AA Research Framework）集中在如下三组生物标志物的研究上：(i). β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积（包括：脑脊液（CSF）中Aβ的表达水平、Aβ42/40的比率、Aβ配体与正电子发射断层显像技术（PET）的结合等）；(ii).  tau蛋白的病理学（包括：CSF中tau蛋白的磷酸化、tau蛋白配体与PET的结合等）；(iii). 神经退化/神经元损伤（包括：解剖核磁共振成象（MRI）、18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术（FDG-PET）等）【8】。

然而，以上这些标记物对AD并没有确实的特异性，只有在AD严重期时方才适用。那些未被验证实的生物标志物，如大脑的低灌注、载脂蛋白E（APOE）的基因型和炎性细胞因子等，还没有被纳入到以上三组标志物的研究中。但是，NIA-AA研究人员认为应该对这些未证实的标记物进行更加彻底地研究，并同以上三组标记物一起重新进行分组和分类。

尽管没有确实的AD标志物，但是FDA-NIH BWG（the Food and Drug Association-National Institutes of Health Biomarker Working Group）的研究者们在临床研究中，已经鉴定出了一些标记物，可以帮助对AD患者的焦虑症状的研究【9】。

诊断生物标记物可用于检测或确认症状或疾病的存在或其严重程度；预后生物标记物则可以提供有关未来临床事件或疾病进展的可能性增加的信息；预测生物标记物可用于识别经药物治疗后更易产生有益或有害影响的个体；而监测生物标记物则可用于鉴定药物的生物机制、或在经药物治疗后对症状或疾病状况进行生物学评估。

2018年10月3日，在Alzheimer’s & Dementia（IF = 12.740）上发表了由多伦多Sunnybrook研究所和多伦多大学的科研究者们共同撰写的一篇以Biomarkers of agitation and aggression in Alzheimer’s disease: A systematic review为题的综述性文章【10】。

文中，Myuri Ruthirakuhan等人对2018-NIA-AA Research Framework和FDA-NIH BWG（the Biomarkers、EndpointS、other Tools Resource）的数据进行整合分析和系统讨论，通过详细揭示AD患者的焦虑症状和针对焦虑症状的生物标志物之间的关系，为未来靶向焦虑的标记物的发现提供见解和依据。操作步骤如下图所示(Fig.1)【10】。

Fig. 1  Flow chart of articles included and excluded in review.

研究者们通过文献筛选，最终锁定了57篇文献（N=57）,并且从这些文献中分类并讨论了6类经典的生物标记物，分别是：神经病理学类（N=7）(table 1)；神经成像类（N=12）(table 2)；神经递质类（N=21）(table 3)；APOE基因型类（N=13）(table 4)；炎症性细胞因子类（N=3）(table 5)；及淀粉样蛋白伴侣clusterin类（N=1）(table 5)【10】。

Table 1  Amyloid- β and tau biomarkers

Table 2  Neuroimaging biomarkers

Table 3 Neurochemical biomarkers

Table 4  APOE genotype biomarkers

Table 5  Inflammatory cytokines and clusterin biomarkers

总的来说，尽管AD患者中焦虑症状的发生率很高，而且会产生严重的不良结果，但是对这种具有挑战性的神经精神症状的神经生物学意义还没有被很好地理解。文中所讨论的6类标记物可作为AD患者焦虑症状的鉴定、检测和靶点。最后，作者们表示：将来的研究工作应该集中在阐明生物标记物的预测（预前）能力、预后能力及监测能力上，以便于更加深入地了解焦虑症状的纵向过程，并预测和监管经药物干预后的生物学反应。

补充阅读

通讯作者Dr. Nathan Herrmann简介

Nathan Herrmann, MD, FRCP(C)

Associate scientist

Email: [e-mail]

Administrative Assistant: Kathy Ostaff
Email: [e-mail] 

Research

Dr. Herrmann's major contributions to neuroscience research are in the areas of the clinical pharmacology of dementia (treatment of behavioural disturbances and cognition), post-stroke depression and the pharmacotherapy of late-life affective disorders. He has published numerous studies on the pharmacotherapy of behavioural disturbances in dementia that involve the use of novel agents, which attempt to determine the underlying neurobiology of these disorders. He has also participated in studies of post-stroke depression examining its neuroimaging and biological correlates. In addition, he has published studies, reviews and guidelines on the management of depression and bipolar illness in late-life, and has participated in psychopharmacology projects on drug-drug interactions and adverse events.

参考文献

【1】Lyketsos CG, et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 2002;288:1475–83.

【2】McKeith I, Cummings J. Behavioural changes and psychological symptoms in dementia disorders. Lancet Neurol 2005;4:735–42.

【3】Peters ME, et al. Neuropsychiatric symptoms as predictors of progression to severe Alzheimer’s dementia and death: the Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 2015;172:460–5.

【4】Shin IS, et al. Neuropsychiatric symptoms and quality of life in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:469–74.

【5】Ballard C, Waite J. The effectiveness of atypical antipsychotics for the treatment of aggression and psychosis in Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD003476.

【6】Morris S, et al. Monetary costs of agitation in older adults with Alzheimer’s disease in the UK: prospective cohort study. BMJ Open 2015;5:e007382.

【7】Zhu CW, Sano M. Economic considerations in the management of Alzheimer’s disease. Clin Interv Aging 2006;1:143–54.

【8】Jack CR Jr, et al. NIA-AA Research Framework: towards a Biological Definition of Alzheimer’s Disease. Alzheimers Dement 2018;14:535–62.

【9】BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource 2016 MD: Silver Spring; 2016.

【10】Myuri Ruthirakuhan, et al. Biomarkers of agitation and aggression in Alzheimer’s disease: A systematic review. Alzheimer’s & Dementia 2018;14:1344–1376. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.04.013.

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